2. Academic Validation
  3. De novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic encephalopathy

De novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic encephalopathy

  • Nat Genet. 2014 Jun;46(6):640-5. doi: 10.1038/ng.2952.
Caroline Nava 1,  Carine Dalle 2,  Agnès Rastetter 3,  Pasquale Striano 4,  Carolien G F de Kovel 5,  Rima Nabbout 6,  Claude Cancès 7,  Dorothée Ville 8,  Eva H Brilstra 5,  Giuseppe Gobbi 9,  Emmanuel Raffo 10,  Delphine Bouteiller 11,  Yannick Marie 11,  Oriane Trouillard 12,  Angela Robbiano 13,  Boris Keren 14,  Dahbia Agher 3,  Emmanuel Roze 15,  Suzanne Lesage 15,  Aude Nicolas 15,  Alexis Brice 16,  Michel Baulac 15,  Cornelia Vogt 17,  Nady El Hajj 17,  Eberhard Schneider 17,  Arvid Suls 18,  Sarah Weckhuysen 18,  Padhraig Gormley 19,  Anna-Elina Lehesjoki 20,  Peter De Jonghe 18,  Ingo Helbig 21,  Stéphanie Baulac 15,  Federico Zara 13,  Bobby P C Koeleman 5,  EuroEPINOMICS RES Consortium,  Thomas Haaf 17,  Eric LeGuern 16,  Christel Depienne 22
Affiliations

Affiliations

  • 1 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] CNRS 7225, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [3] Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 (UPMC), UMRS 975, Paris, France. [4] Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique et de Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de Neurogénétique Moléculaire et Cellulaire, Paris, France. [5].
  • 2 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Plateforme d'Electrophysiologie, Paris, France. [3].
  • 3 INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
  • 4 Pediatric Neurology and Muscular Diseases Unit, Department of Neurosciences, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health, 'G Gaslini Institute', Genova, Italy.
  • 5 Department of Medical Genetics, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
  • 6 1] Department of Pediatric Neurology, Centre de Référence Epilepsies Rares, Hôpital Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France. [2] INSERM U663, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
  • 7 Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital des Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Toulouse, France.
  • 8 Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital Femme Mère Enfant, Centre Hospitalier Universitaire de Lyon, Bron, France.
  • 9 Child Neurology Unit, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Institute of Neurological Sciences of Bologna, Bologna, Italy.
  • 10 Service de Neuropédiatrie, Hôpital d'Enfants de Brabois, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Vandoeuvre Les Nancy, France.
  • 11 Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Plateforme de Génotypage et Séquençage, Paris, France.
  • 12 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 (UPMC), UMRS 975, Paris, France. [3] Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique et de Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de Neurogénétique Moléculaire et Cellulaire, Paris, France.
  • 13 Laboratory of Neurogenetics, Department of Neurosciences, Gaslini Institute, Genova, Italy.
  • 14 AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique et de Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de Cytogénétique, Paris, France.
  • 15 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] CNRS 7225, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [3] Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 (UPMC), UMRS 975, Paris, France.
  • 16 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] CNRS 7225, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [3] Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 (UPMC), UMRS 975, Paris, France. [4] Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique et de Cytogénétique, Unité Fonctionnelle de Neurogénétique Moléculaire et Cellulaire, Paris, France.
  • 17 Institüt für Humangenetik, Universität Würzburg, Würzburg, Germany.
  • 18 1] Neurogenetics Group, Department of Molecular Genetics, VIB, Antwerp, Belgium. [2] Laboratory of Neurogenetics, Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Antwerp, Belgium.
  • 19 Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, UK.
  • 20 1] Folkhälsan Institute of Genetics, Helsinki, Finland. [2] Research Programs Unit, Molecular Neurology and Neuroscience Center, University of Helsinki, Helsinki, Finland.
  • 21 Department of Neuropediatrics, University Medical Center Schleswig-Holstein, Christian Albrechts University, Kiel, Germany.
  • 22 1] INSERM UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. [2] Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 (UPMC), UMRS 975, Paris, France. [3] Institüt für Humangenetik, Universität Würzburg, Würzburg, Germany.
PMID: 24747641 DOI: 10.1038/ng.2952
Abstract

Hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated (HCN) channels contribute to cationic Ih current in neurons and regulate the excitability of neuronal networks. Studies in rat models have shown that the Hcn1 gene has a key role in epilepsy, but clinical evidence implicating HCN1 mutations in human epilepsy is lacking. We carried out exome Sequencing for parent-offspring trios with fever-sensitive, intractable epileptic encephalopathy, leading to the discovery of two de novo missense HCN1 mutations. Screening of follow-up cohorts comprising 157 cases in total identified 4 additional amino acid substitutions. Patch-clamp recordings of Ih currents in cells expressing wild-type or mutant human HCN1 channels showed that the mutations had striking but divergent effects on homomeric channels. Individuals with mutations had clinical features resembling those of Dravet syndrome with progression toward atypical absences, intellectual disability and autistic traits. These findings provide clear evidence that de novo HCN1 point mutations cause a recognizable early-onset epileptic encephalopathy in humans.

Figures