2. Academic Validation
  3. Design and Synthesis of Novel 3-Nitro-1 H-1,2,4-triazole-1,2,3-triazole-1,4-disubstituted Analogs as Promising Antitrypanosomatid Agents: Evaluation of In Vitro Activity against Chagas Disease and Leishmaniasis

Design and Synthesis of Novel 3-Nitro-1 H-1,2,4-triazole-1,2,3-triazole-1,4-disubstituted Analogs as Promising Antitrypanosomatid Agents: Evaluation of In Vitro Activity against Chagas Disease and Leishmaniasis

  • J Med Chem. 2024 Feb 22;67(4):2584-2601. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01745.
Bruno I Pelizaro 1,  Jaqueline C Z Batista 2,  Gisele B Portapilla 3,  Amarith R das Neves 1 2,  Fernanda Silva 2,  Diego B Carvalho 1,  Cristiane Y K Shiguemoto 1,  Lucas R Pessatto 4,  Edgar J Paredes-Gamero 4,  Iara A Cardoso 5,  Pedro H Luccas 5,  M Cristina Nonato 5,  Norberto P Lopes 6,  Fernanda Galvão 7,  Kelly M P Oliveira 7,  Nadla S Cassemiro 8,  Denise B Silva 8,  Eliane M Piranda 2,  Carla C P Arruda 2,  Sergio de Albuquerque 3,  Adriano C M Baroni 1
Affiliations

Affiliations

  • 1 Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil.
  • 2 Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil.
  • 3 Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-900, Brazil.
  • 4 Laboratório de Biologia Molecular (BioMol) e Cultivos Celulares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, Campo Grande,Mato Grosso do Sul CEP 79070-900 ,Brazil.
  • 5 Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903 ,Brazil.
  • 6 Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos, Departamento de Ciências Biomoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903, Brazil.
  • 7 Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul CEP 79804-970, Brazil.
  • 8 Laboratório de Produtos Naturais e Espectrometria de Massas (LAPNEM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande ,Mato Grosso do SulCEP 79070-900, Brazil.
PMID: 38305199 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01745
Abstract

A series of 28 compounds, 3-nitro-1H-1,2,4-triazole, were synthesized by click-chemistry with diverse substitution patterns using medicinal chemistry approaches, such as bioisosterism, Craig-plot, and the Topliss set with excellent yields. Overall, the analogs demonstrated relevant in vitro antitrypanosomatid activity. Analog 15g (R1 = 4-OCF3-Ph, IC50 = 0.09 μM, SI = >555.5) exhibited an outstanding antichagasic activity (Trypanosoma cruzi, Tulahuen LacZ strain) 68-fold more active than benznidazole (BZN, IC50 = 6.15 μM, SI = >8.13) with relevant selectivity index, and suitable LipE = 5.31. 15g was considered an appropriate substrate for the type I nitro reductases (TcNTR I), contributing to a likely potential mechanism of action for antichagasic activity. Finally, 15g showed nonmutagenic potential against Salmonella typhimurium strains (TA98, TA100, and TA102). Therefore, 3-nitro-1H-1,2,4-triazole 15g is a promising antitrypanosomatid candidate for in vivo studies.

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