2. Academic Validation
  3. The discovery of a new uncompetitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani

The discovery of a new uncompetitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani

  • Bioorg Chem. 2025 Mar:156:108209. doi: 10.1016/j.bioorg.2025.108209.
Marina A Alves 1,  Thamires R Machado 2,  Luis Gabriel V Gelves 3,  Renata B Lacerda 4,  Rosemberg O Soares 2,  Pedro G Pascutti 5,  Carlos Mauricio R Sant'Anna 6,  François G Noël 7,  Fanny N Costa 8,  Fabio F Ferreira 9,  Luzineide W Tinoco 10,  Lidia M Lima 11
Affiliations

Affiliations

  • 1 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR; http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), http://www.lassbio.icb.ufrj.br), CCS, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971 Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Instituto de Pesquisa em Produtos Naturais (IPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro 21941-902 Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Análise e Desenvolvimento de Inibidores Enzimáticos, Instituto de Pesquisa em Produtos Naturais (IPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro 21941-902 Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Química-Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Brazil.
  • 2 Laboratório de Modelagem e Dinâmica Molecular, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazil.
  • 3 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR; http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), http://www.lassbio.icb.ufrj.br), CCS, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971 Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 4 Departamento de Ciências Farmacêuticas, Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ), Seropédica, Brazil.
  • 5 Laboratório de Modelagem e Dinâmica Molecular, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazil; Diretoria de Metrologia Aplicada às Ciências da Vida (DIMAV), Instituto Nacional de Metrologia Qualidade e Tecnologia (INMETRO), Xerém, Brazil.
  • 6 Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ), Seropédica, Brazil.
  • 7 Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular, Instituto de Ciências Biomédicas-ICB, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazil.
  • 8 The Bragg Centre for Materials Research, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, United Kingdom.
  • 9 Center for Natural and Human Sciences (CCNH), Federal University of ABC (UFABC), Santo André, SP CEP 09210-580, Brazil.
  • 10 Laboratório de Análise e Desenvolvimento de Inibidores Enzimáticos, Instituto de Pesquisa em Produtos Naturais (IPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro 21941-902 Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 11 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR; http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), http://www.lassbio.icb.ufrj.br), CCS, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971 Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Química-Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Brazil. Electronic address: lidialima@ufrj.br.
PMID: 39908737 DOI: 10.1016/j.bioorg.2025.108209
Abstract

The first uncompetitive nucleoside hydrolase from Leishmania donovani (NHLd) described in literature (LASSBio-1985) was discovered. Nucleoside hydrolase (NH) has been described as a promising target for the discovery of new leishmanicidal candidates. NH is part of purine pathway in several parasites, including trypanosomatids of the genus Leishmania. Its absence in mammals makes inhibition an attractive approach to reach selective toxicity. In this paper we described the use of fragment-based drug design (FBDD) strategy to identify new inhibitors of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani (NHLd). Starting from two molecular fragment previously identified as NHLd ligand, twenty-three compounds of medium complexity were screened by Saturation Transfer Difference (STD) NMR, of which ten were identified as NHLd ligands and their epitope groups were mapped. The ability of these ligands to inhibit NHLd was accessed by enzymatic assay. LASSBio-1985 showed the highest affinity (Ki = 79 μM) and inhibitory potency (IC50 = 84.6 μM). Further, enzymatic kinetics studies revealed LASSBio-1985 mechanism of actions as the first uncompetitive NHLd. Molecular dynamics simulations and molecular docking studies validated that LASSBio-1985 binds to an allosteric site of NHLd.

Keywords

Enzymatic kinetic; FBDD; Leishmanicidal agent; Molecular docking; Nucleoside hydrolase; STD NMR.

Figures
Products